Ra đời vào tháng 8-1965 trong hoàn cảnh chiến tranh ác liệt, sau nhiều lần sơ tán, di dời, năm học 1969-1970, Trường THPT Yên Khánh A được chuyển về xã Khánh Hội, huyện Yên Khánh cho đến ngày nay.
Ngày đầu thành lập, Trường chỉ có 5 phòng học tranh tre, sơ tán trong nhà dân với hơn 10 thầy, cô giáo. 47 năm xây dựng và trưởng thành, đến năm học 2012-2013, nhà trường đã có 34 lớp với 1.462 học sinh và 92 cán bộ, giáo viên, nhân viên.
Thời kỳ mới thành lập, trong hoàn cảnh chiến tranh khốc liệt, nhà trường luôn phát động các phong trào thi đua dạy tốt, học tốt, đảm bảo chất lượng đào tạo, có nhiều học sinh giỏi cấp tỉnh, học sinh giỏi toàn miền Bắc. Đất nước thống nhất, cả nước bước vào thời kỳ mới xây dựng chủ nghĩa xã hội, nhà trường đã nỗ lực phấn đấu để từng bước nâng cao chất lượng đào tạo, đáp ứng yêu cầu, nhiệm vụ trong tình hình mới.
Những năm gần đây, tỷ lệ học sinh văn hoá khá và giỏi đạt từ 60% đến trên 77%, tỷ lệ lên lớp luôn đạt 100%. Kết quả xếp loại học lực luôn ở vị trí dẫn đầu trong tỉnh. Tỷ lệ đỗ tốt nghiệp THPT của nhà trường luôn ở vị trí đứng đầu toàn tỉnh. Công tác hướng nghiệp và dạy nghề luôn được chú trọng. Chất lượng giáo dục mũi nhọn được củng cố vững chắc và đạt thành tích cao trong các kỳ thi học sinh giỏi tỉnh và Quốc gia. Liên tục nhiều năm liền xếp thứ nhất toàn đoàn trong các kỳ thi học sinh giỏi cấp tỉnh. Trong 10 năm học gần đây, trường có 442 học sinh dự thi học sinh giỏi cấp tỉnh, đạt 376 giải, với 94 giải nhất, 126 giải nhì, 104 giải ba, 52 giải khuyến khích; đặc biệt có 17 giải học sinh giỏi Quốc gia và khu vực. Tỷ lệ đỗ đại học và cao đẳng hàng năm đạt từ 82% đến 97%; nằm trong tốp 100 trường có điểm thi tổng 3 môn đại học cao nhất toàn quốc…
Bên cạnh nhiệm vụ trọng tâm là giảng dạy và học tập, thầy và trò nhà trường luôn tích cực tham gia và đạt nhiều thành tích trong các phong trào văn hóa, văn nghệ, TDTT, các hoạt động thông tin tuyên truyền… do địa phương và ngành tổ chức. Tại các Hội khoẻ Phù Đổng tỉnh, Hội thi TDTT, Hội thi Thể thao - Quốc phòng khối THPT, Hội diễn văn nghệ…, đội tuyển nhà trường luôn là đơn vị dẫn đầu, xếp thứ hạng cao.
Đảng bộ nhà trường luôn được đánh giá là tổ chức cơ sở Đảng trong sạch, vững mạnh, làm tốt công tác phát triển đảng viên trong học sinh. Từ năm học 2008-2009 đến năm học 2011-2012, Đảng bộ đã kết nạp 14 đảng viên mới là học sinh. Trường còn là đơn vị thực hiện thành công mô hình học sinh tự quản trong nhà trường.
Trong tổ chức thực hiện nhiệm vụ giáo dục, nhà trường luôn xác định công tác đội ngũ cán bộ, giáo viên là nhân tố quyết định. Trường hiện có 86 cán bộ, giáo viên đạt trình độ chuẩn và trên chuẩn, 58,13% cán bộ, giáo viên là đảng viên. Hàng năm có từ 5 đến 7 cán bộ, giáo viên được theo học các lớp bồi dưỡng chuyên môn hoặc dự thi cao học. Đã có 15 cán bộ, giáo viên đạt trên chuẩn và có trình độ thạc sỹ. Trong 10 năm học qua, nhà trường đã đăng cai tổ chức 21 chuyên đề đổi mới phương pháp giảng dạy cấp Sở, 19 chuyên đề cấp trường, được Sở Giáo dục và Đào tạo đánh giá là trường có phong trào đổi mới phương pháp giảng dạy mạnh mẽ nhất trong toàn ngành.
Trường THPT Yên Khánh A cũng là trường đầu tiên trong tỉnh có thư viện điện tử, hỗ trợ rất tích cực trong việc giảng dạy và học tập. Công tác viết sáng kiến kinh nghiệm, ứng dụng các đề tài khoa học luôn được chú trọng. 10 năm qua đã có 560 sáng kiến đạt loại khá, giỏi cấp trường, 26 sáng kiến kinh nghiệm đạt loại giỏi cấp sở, cấp tỉnh và 3 Bằng Lao động sáng tạo. Nhiều sáng kiến, kinh nghiệm của nhà trường được áp dụng rộng rãi trong toàn ngành Giáo dục - Đào tạo Ninh Bình.
Qua 47 năm xây dựng và trưởng thành, Trường THPT Yên Khánh A đã có 15.845 học sinh tốt nghiệp THPT; hơn 3.000 học sinh tham gia quân đội, 58 liệt sỹ, hơn 4.500 người có trình độ đại học và sau đại học. Nhiều học sinh của trường đã trở thành những cán bộ trung, cao cấp của Đảng, Nhà nước và Quân đội; là cán bộ quản lý, cán bộ chuyên môn giỏi trên nhiều lĩnh vực. Từ năm học 1981-1982 đến nay, Trường liên tục đạt danh hiệu "Trường tiên tiến xuất sắc", "Tập thể lao động xuất sắc"; được Chủ tịch nước tặng thưởng: Huân chương Lao động hạng Ba, hạng Nhì, hạng Nhất; Huân chương Độc lập hạng Ba, hạng Nhì; được Chủ tịch UBND tỉnh Ninh Bình công nhận trường THPT đạt chuẩn Quốc gia năm 2010. Năm 2011 được tặng “Biểu tượng vàng nguồn nhân lực Việt Nam” lần thứ nhất và nhiều Bằng khen, cờ thi đua xuất sắc do Chính phủ, Thủ tướng Chính phủ, Bộ Giáo dục - Đào tạo, Tỉnh uỷ, UBND tỉnh trao tặng…
Đặc biệt, ghi nhận và tôn vinh những thành tích đạt được của thầy và trò nhà trường, ngày 30-5-2012, Chủ tịch nước ký Quyết định số 689/QĐ-CTN, phong tặng danh hiệu Anh hùng Lao động thời kỳ đổi mới cho Trường THPT Yên Khánh A.